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新辅助治疗序曲奏响,DB11研究为HER2阳性早期的治疗进阶谱下更强音。
在 HER2阳性(HER2+)早期乳腺癌(eBC)的新辅助治疗中,抗HER2双靶联合化疗作为当前标准方案,虽可实现40%~60%的病理完全缓解(pCR),但仍有约40%的患者未能达到pCR,高危人群的治疗需求尤为突出。随着新一代抗体偶联药物(ADC)的崛起,T-DXd在晚期HER2+乳腺癌中已展现出显著的生存改善,其在早期阶段是否能突破当前的治疗局限,成为临床关注的焦点。2025年欧洲内科学会(ESMO)大会最新公布了DESTINY-Breast 11(DB11)研究(摘要号:291O)数据。结果证实,在高危HER2+ eBC患者中,与标准ddAC-THP方案相比,T-DXd序贯THP方案不仅能显著提高pCR率,同时展现出了更优的安全性特征。这一重要成果,标志着含新型ADC药物的新辅助方案T-DXd-THP正式成为早期乳腺癌患者新辅助治疗的新选择。
值此之际,医学界肿瘤频道特邀陈小松教授,深入解读该研究结果,并发表相关评述,探讨 ADC药物为HER2+ eBC临床实践带来的影响。
DESTINY-Breast11研究结果重磅发布
研究设计
DESTINY-Breast11是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验[1]。该研究针对高风险HER2+ eBC,旨在评估德曲妥珠单抗(T-DXd)单药、或T-DXd序贯联合紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(T-DXd-THP)方案,对比当前标准治疗(SOC)——剂量密集多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(ddAC-THP)方案的疗效与安全性。
研究共入组高危HER2+ eBC患者(定义为肿瘤分期cT3且淋巴结状态N0-3、或cT0-4且淋巴结状态N1-3,同时包括炎性乳腺癌患者)。入组患者按1:1:1随机分配至三个组:A组为T-DXd单药治疗8周期;B组为T-DXd单药4周期序贯THP方案4周期;C组为AC序贯THP的传统8周期方案。主要研究终点为pCR率;次要研究终点包括无事件生存期(EFS)、无浸润性疾病生存期(iDFS)、总生存期(OS)、安全性、健康相关生活质量(HRQoL)等;额外结局分析指标残余癌负荷(RCB)。
T-DXd单药组已于2024年3月13日根据独立数据监测委员会(IDMC)建议关闭,原因包括pCR率较低、单药疗效优于ddAC-THP的可能性低,以及手术时机等相关问题。

图1. DESTINY-Breast11研究设计
研究结果
入组情况及基线特征:
DESTINY-Breast11研究在亚洲、欧洲、北美等中心共入组927例患者,以亚洲为主(43.4%-47.5%)。截至2025年3月12日,T-DXd-THP组321例和ddAC-THP组320例患者完成随机分组,两组患者的基线特征整体均衡。激素受体(HR)阳性患者在T-DXd-THP组与ddAC-THP组的比例相近,分别为73.5%(n=236)和73.4%(n=235)。在临床肿瘤分期方面,T-DXd-THP组中cT0-2期患者占54.8%(n=176),cT3-4期患者占45.2%(n=145), ddAC-THP组的对应比例分别为58.8%(n=188)和41.3%(n=132)。在淋巴结状态方面,两组的淋巴结阳性比例相近,分别为89.4%(n=287)和87.8%(n=281)。
表1. DESTINY-Breast11研究T-DXd-THP组和ddAC-THP组患者基线特征

主要研究终点:盲法中心评审的pCR(ypT0/is ypN0)
此次分析结果显示,在意向治疗分析(ITT)人群中,T-DXd-THP组pCR率为67.3%,较ddAC-THP组为患者带来了显著统计学意义和临床意义的改善,pCR绝对获益为11.2%(67.3% vs 56.3%,p=0.003)。其中按照HR状态进行分层的亚组结果显示,在HR阳性人群中,两组pCR率分别为61.4%和52.3%,T-DXd-THP组绝对获益为9.1%;HR阴性人群中,两组pCR率分别为83.1%和67.1%,T-DXd-THP组绝对获益为16.1%。两组均显示T-DXd-THP的pCR率提升优势,提示其疗效不受HR状态影响。

图2. T-DXd-THP组和ddAC-THP组在ITT人群及按不同HR状态分层的pCR率天宇优配
除此以外,在多数预先设定的患者亚组中,无论年龄(<65岁或≥65岁)、HR状态、临床肿瘤分期或淋巴结状态等如何,T-DXd-THP与ddAC-THP相比,在pCR率方面均显著提升。

图3. DESTINY-Breast11研究预先设定亚组的pCR率
额外结果分析:残留肿瘤负荷(RCB)
在ITT人群中,术后T-DXd-THP组有81.3%的患者达到RCB-0/1,(RCB-0 68.8%, RCB-1 12.5%),而ddAC-THP组为69.1%(RCB-0 57.5%, RCB-1 11.5%)。按照HR状态分层分析,在HR阳性人群中,RCB-0或RCB-1患者在两组的比率分别为78.0% vs 64.7%;在HR阴性人群中,两组比例分别为90.4% vs 81.2%,T-DXd-THP具有更好的疗效。

图4. T-DXd-THP组和ddAC-THP组在ITT人群及按不同HR状态分层的RCB结局
次要研究终点:EFS
截至随访截止日期,EFS事件尚不成熟(成熟度仅4.5%),最终截止时预计成熟度约10%。但T-DXd-THP组相比ddAC-THP已观察到早期的积极改善趋势(HR=0.56, 95%CI 0.26-1.17),两组12个月EFS率分别为96.9% vs 93.1%。

图5. T-DXd-THP组和ddAC-THP组的EFS结果
在术后辅助治疗方面,T-DXd-THP组与ddAC-THP组在pCR及non-pCR患者中的治疗策略整体分布均衡。在pCR患者中,两组任何辅助治疗接受比例均接近100%。其中,绝大多数患者(T-DXd-THP组94.2%,ddAC-THP组91.6%)继续接受含曲妥珠单抗的方案;而使用含细胞毒性化疗或T-DM1方案的比例均较低(T-DM1:1.8% vs 2.1%; 化疗:5.8% vs 5.8% )。在non-pCR患者中,两组辅助治疗接受比例分别为89.5%与82.3%。其中,有超过50%的患者接受了含T-DM1的强化辅助治疗(52.6% vs 56.9%);而继续使用曲妥珠单抗方案的比例较低(38.9% vs 26.2%),符合当前对non-pCR患者推荐T-DM1的标准治疗策略。
表2. DESTINY-Breast11研究新辅助治疗后的后续辅助治疗选择

次要研究终点:安全性
在安全性方面,T-DXd-THP组相比ddAC-THP组更有优势。在整体安全性上,T-DXd-THP组的各类不良事件(TEAEs)发生率均更低:≥3级TEAEs发生率为37.5%,低于对照组的55.8%;任何级别的严重不良事件发生率仅为对照组的一半(10.6% vs 20.2%);因TEAEs导致停药的比例也显著更低(37.8% vs 54.5%)。在特殊关注的不良反应方面,T-DXd-THP组的间质性肺病/肺炎(ILD/p)低于对照组(任何级别:4.4 % vs 5.1%;≥3级:0.6% vs 1.9%),两组各有1例(0.3%)发生了5级事件;此外,T-DXd-THP组的左心室功能障碍发生率也低于对照组(1.3% vs 6.1%),两组均无5级事件。
在血液学毒性方面,T-DXd-THP组的≥3级不良反应发生率普遍低于ddAC-THP组,包括:中性粒细胞减少(13.8% vs 34.6%)、贫血(1.6% vs 8.7%)和白血病(4.4% vs 13.1%)。在胃肠道反应方面,除恶心发生率T-DXd-THP组较高外(任何级别:64.7% vs 51.6%,多为1-2级),两组的其他事件发生率相当。
表3. T-DXd-THP组和ddAC-THP组整体安全性汇总天宇优配


图6. T-DXd-THP组和ddAC-THP组≥20%TEAEs
专家点评
DB11研究的公布,为高危HER2+ eBC的新辅助治疗带来了显著的变革。其结果不仅体现在pCR率的显著提升,更在于构建了含ADC的“高效”治疗新范式,标志着在新辅助治疗中,含ADC的抗HER2靶向治疗有望成为临床新的标准治疗方案。
在HER2+ eBC的新辅助治疗领域,pCR率不仅是预测患者长期生存结局的关键指标,也为手术决策和辅助治疗策略的制定提供了重要依据[2,3]。然而,过去十余年来,该新辅助治疗标准几乎未有更新。回顾其发展历程,可谓一部“从疗效提升到治愈探索”的进阶史:从NeoSphere、PHARE及TRAIN-2等一系列研究[4-6]奠定了曲帕双靶联合化疗的基础地位,到KRISTINE、FASCINATE-I等[7, 8]尝试引入T-DM1、SHR-A1811等ADC药物以优化治疗格局,临床实践始终在追求疗效与安全性的更优解。然而,尽管这些探索将pCR率提升至30%~60%[4-8,9,10],传统化疗框架下的疗效瓶颈依然存在——对于HR阳性、肿瘤负荷大或淋巴结广泛转移等高危患者,其pCR率仍不理想,长期生存改善依然有限。临床迫切期待一种能够突破现有疗效天花板、尤其能为高危人群带来深度缓解的新辅助治疗方案。
在此背景下,新一代ADC药物T-DXd凭借其在晚期治疗领域的突破性成果,引发了对早期治疗格局的重新思考:是否可能将晚期阶段的“生存获益”转化为早期患者的“治愈可能”?DB11研究[1]作为全球首个评估T-DXd用于HER2+早期高危乳腺癌新辅助治疗的III期临床试验,聚焦于高危人群,其中HR阳性患者约占70%,cT3–T4期患者约占半数。结果显示,在整体人群中,T-DXd-THP组的pCR率达67.3%,较ddAC-THP组提升11.2%(p=0.003)。在关键亚组分析中,T-DXd-THP组显示出更显著的疗效优势:在IIIB–IIIC期人群中pCR率绝对获益为16.5%(72.2% vs 57.7%),在HR阳性人群中绝对获益为9.1%(61.4% vs 52.3%);在淋巴结阳性人群中绝对获益为11.7%(68.3% vs 56.6%)。DB11研究首次证实,基于T-DXd的新辅助治疗方案能够突破传统抗HER2双靶联合化疗的疗效局限,为早期高危患者带来更高的病理学缓解。综上所述,DESTINY-Breast11研究证实,对于HER2+ eBC高危患者,T-DXd-THP方案显著提升pCR率,为后续辅助治疗策略的选择创造了有利条件。目前EFS已呈现早期获益趋势,有望帮助更多患者实现“早期治愈”。
DB11研究在取得突破的同时也为临床带来了许多思考,HER2+ eBC领域仍有若干关键议题需进一步探索[15]:对于接受T-DXd-THP新辅助治疗的患者,尤其是未达pCR的人群,其后续辅助治疗策略尚待优化,尤其是DB05研究获得阳性的结果;当术后残留病灶呈现HER2低表达或不表达时,T-DM1是否仍为有效选择也值得进一步研究。此外,ctDNA检测或者MRD技术的发展,有望推动抗HER2新辅助治疗的个体化选择。相信,随着这些关键问题的突破,HER2+ eBC的治疗模式有望完成从\"统一标准\"到\"分层精准\"的转变,ADC类药物将推动早期治疗格局的深刻变革。
总结与展望
DB11研究作为首个证实含ADC的新辅助治疗方案,可为高危HER2+ eBC患者带来显著pCR优势,且其副作用较低且可控,具有重要的临床突破。该成果标志着T-DXd的临床价值已成功从晚期扩展到早期,完成了其在乳腺癌“全程管理”体系中的关键突破。凭借坚实的循证证据,DB11研究将有力推动HER2+ eBC治疗策略的变革,引领临床实践迈向“更高治愈目标“和“更优生存质量“的新时代。
专家简介

陈小松 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
乳腺疾病诊治中心 副主任
主任医师,硕士生导师,副研究员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
上海市医师协会普外专委会乳腺学组 副组长
美国斯坦福大学访问学者(2013-2014)
负责国自然和上海市科委自然基金等10余项课题
发表SCI论文130余篇,其中以第一/通讯作者在Annals of Oncology, PNAS, Cancer Communications和EJC等杂志发表SCI论文90余篇,总IF超过500分,作为主编或编者参与8本论著编写
参考文献:
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